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血紅素是靶向藥物,氫氣能保護血紅素

作者:孫學軍  來源:氫思語  更新時間:2019-05-28 09:43:24

最近《自然》雜志發表一篇研究論文,發現血紅素可能是一種癌癥靶向藥物,由于血紅素已經被FDA批準用于卟啉病的治療,意味著這種過去藥物有希望用于癌癥治療。而且這種靶向的分子是BACH1,BACH1是一種轉錄因子,全稱為BTBand CNC homology1,通常在(三陰乳腺癌)TNBC中高度表達,是癌癥發生轉移所需要的一種蛋白質。血紅素具有阻斷這種分子的作用,研究發現使用血紅素和二甲雙胍能對三陰乳腺癌產生非常理想的抗癌癥效果。


乳腺癌是女性最常見的癌癥類型,可分為腔面A、腔面B、HER-2陽性和三陰性四大類型,第四種所以稱為三陰,是因為這種乳腺癌亞型的雌激素受體、孕激素受體和HER-2三個主要治療靶點均為陰性。因為缺乏靶向藥物,只能選擇經典化療藥物,導致三陰性乳腺癌成為預后最差的類型。研究表明,三陰乳腺癌往往有高水平的BACH1。


血紅素(heme)于1853年首次被結晶,現在被應用于卟啉病的治療,這種病人血紅素合成缺陷。科學家們最新發現血紅素是三陰乳腺癌靶向藥物,不過這種藥物要發揮作用,需要另外一種神藥配合,這種神藥就是著名的糖尿病一線藥物二甲雙胍。治療的基本邏輯是這樣的,三陰乳腺癌往往有高水平的BACH1,BACH1是一種轉錄因子,具有抑制線粒體電子傳遞鏈上蛋白基因表達的作用,一般細胞上這種BACH1不表達,線粒體的電子傳遞功能正常,使用一些電子傳遞抑制劑也能產生一定效果,但是腫瘤細胞因為存在這種控制分子,導致線粒體電子傳遞鏈的功能不足,電子傳遞是把能量物質釋放的電子運輸給氧氣,如果這個功能不正常,可以抑制有氧代謝,把細胞轉換為無氧代謝或糖酵解模式。三陰乳腺癌存在這種機制,估計腫瘤細胞代謝模式屬于無氧糖酵解模式。這正好符合著名的德國生理學家Warburg效應。


糖代謝有兩種途徑:線粒體氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳動物細胞在有氧條件下,糖酵解被抑制。然而,1920年德國生化學家Warburg發現,肝癌細胞的糖酵解活性較正常肝細胞活躍。Warburg提出,在氧氣充足下,惡性腫瘤細胞糖酵解同樣活躍,這種有氧糖酵解的代謝特征稱為瓦博格效應,表現為葡萄糖攝取率高,糖酵解活躍,代謝產物乳酸含量高。這就是著名的Warburg效應。最新研究結果表明,三陰乳腺癌因為存在抑制線粒體氧化磷酸化的轉錄因子BACH1而產生這種Warburg效應。


如何糾正這種代謝異常,這一研究提出一種思路,就是設法將這種BACH1分子的功能阻斷,研究發現血紅素是這種分子的有效抑制劑。但隨后發現單獨使用血色素雖然能阻斷BACH1,并不能產生明顯抗癌效果,而根據過去經驗,抗癌神藥二甲雙胍產生抗癌癥作用需要細胞線粒體電子傳遞功能正常,或者具體說具有二甲雙胍的分子靶點復合物I,三陰乳腺癌對二甲雙胍可能就是因為線粒體功能被抑制造成,血紅素阻斷BACH1恢復了線粒體功能,是否給二甲雙胍產生作用帶來可能。研究結果發現,用血紅素阻斷BACH1恢復了線粒體功能,聯合二甲雙胍確實能產生神奇效果。

氫是人體內的抗衰老真氣


這個研究也讓我聯想到最近一個研究,該研究使用綠膿菌素作為工具,誘導出細胞氧化應激衰老,這種衰老的細胞內血紅素水平顯著下降,作者認為是細菌毒素導致氧化應激和脂質過氧化,氧化應激必然消耗許多細胞抗氧化能力,組成細胞內抗氧化的重要成分是多種抗氧化酶如過氧化氫酶、谷光甘肽氧化還原酶,許多抗氧化酶都存在血紅素,氧化應激長時間過度消耗這些抗氧化酶會導致血紅素的耗竭,這是血紅素水平下降的原因。而使用氫氣則能降低自由基水平減少氧化應激,阻斷上述氧化應激導致的抗氧化酶消耗,避免細胞內血紅素的消耗。


我們不妨這樣設想,乳腺癌為什么會出現BACH1過度激活,使用血紅素能糾正這種過度激活,可能的原因是細胞內存在持續過氧化應激狀態。2018年有研究發現,乳腺癌發生前患者乳腺組織內存在持續的氧化應激狀態,乳腺存在氧化應激狀態也更容易發生癌變。類似于上述綠膿菌素誘導細胞老化的情況,持續氧化應激可能會導致細胞內血紅素耗竭,而血紅素耗竭導致BACH1過度激活,讓細胞線粒體內電子傳遞鏈蛋白表達被持續抑制,細胞線粒體電子傳遞功能下降,使細胞發生從有氧代謝變成糖酵解的Warburg效應。如果這樣的話,在乳腺癌發生氧化應激的過程就應該采用抗氧化應激的有效措施,例如使用給這些人吸入氫氣,或用氫氣進行局部敷用,甚至用一些頭皮膚的措施將氫氣導入乳腺組織,解決氧化應激的問題,則可能避免后期的癌變。如果已經發生了這種改變,也可以利用抗氧化恢復細胞內血紅素水平,結合二甲雙胍進行精準治療,當然可能不如直接使用血紅素更干脆直接。


1.Effectivebreast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism.Nature. 2019 Mar 6. doi: 10.1038/s41586-019-1005-x. [Epub ahead of print]

2.HydrogenIndirectly Suppresses Increases in Hydrogen Peroxide in Cytoplasmic HydroxylRadical-Induced Cells and Suppresses Cellular Senescence. Int J Mol Sci. 2019Jan 21;20(2).

3.GàoX, et al. Pre-diagnostic derivatives of reactive oxygen metabolites and theoccurrence of lung,colorectal, breast and prostate cancer: An individualparticipant data meta-analysis of two large population-based studies. Int JCancer. 2018 Dec 18


(本文作者:孫學軍教授)

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